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　　關鍵詞：人工嗅覺系統；臨床診斷 

　　一、引言 
    在人類的感覺器官中，與其它動物相比，嗅覺是最不靈敏的。但嗅覺在食品工業、環境污染監測、香料香氣質量評定與生產過程控制、戰爭毒氣檢測、毒品檢測、醫療等領域的重要性卻與日俱增。因此，許多發達國家已把生物嗅覺機理及其功能的模仿，即人工嗅覺技術列入優先發展的研究課題。人工嗅覺技術的研究涉及新型敏感材料、傳感器、信號處理、計算機、模式識別及其在各個具體領域的應用，具有重要的意義。 

　　二、人工嗅覺系統的發展歷史 
    國際上氣敏傳感器的研究起始于二十世紀二、三十年代。1967年，日本Figaro公司率先將SnO2金屬氧化物半導體氣敏傳感器商品化。但單個傳感器一般都具有對各種氣體廣譜的選擇性，作用十分有限，為了實現對多種氣體的辨識檢驗，人類開展了人工嗅覺技術的研究。1961年，Moncrieff制成了一種機械式的氣味檢測裝置[1]。1964年，Wilkens和Hatmen基于氣味分子在電極上發生氧化還原反應的原理建立了第一個人工嗅覺系統，也稱電子鼻。Buck等人利用氣味調制電導和Dravieks等人利用氣味調制接觸電位研制的電子鼻在1965年也做了報道。1982年，英國Warwick大學學者Persuad和Dodd[2]用3個商品化的SnO2氣敏傳感器（TGS813、812、711）模擬哺乳動物嗅覺系統中的多個嗅感受器細胞對戊基醋酸酯、乙醇、乙醚、戊酸、檸檬油、異茉莉酮等有機揮發氣進行了類別分析。直到1982年，作為氣味識別與分類的智能化學傳感器陣列的概念才出現在Persaud等人和日本日立公司Ikegami等人的文章中[1]。1989年在北大西洋公約組織（North Atlantic Treaty Organization，NATO）的一次關于化學傳感器信息處理會議上對電子鼻做了如下的定義：電子鼻是由多個性能彼此重疊的氣敏傳感器和適當的模式分類方法組成的具有識別單一和復雜氣味能力的裝置。隨后，于1990年舉行了第一屆電子鼻國際學術會議。

　　三、人工嗅覺系統的基本組成 
    人工嗅覺系統模擬人的嗅覺器官，主要包括三大部分：氣敏傳感器陣列、信號處理及模式識別。氣味分子被人工嗅覺系統中的氣敏傳感器陣列吸附，產生信號，信號經處理電路加工處理，并完成信號轉換與傳輸，最后經計算機模式識別做出判斷。 
    氣敏傳感器陣列相當于生物嗅覺系統中的嗅感受器細胞，具有交叉靈敏度高，響應頻帶寬等特性。氣敏傳感器陣列可由多個單獨的氣敏傳感器組成，也可采用MEMS技術制作專用的氣敏傳感器陣列。陣列中每個傳感器對不同的氣體有不同的響應。傳感器陣列的整體響應模式對不同氣味是截然不同的，系統的選擇性是通過綜合來自多個交叉敏感的傳感器信號得到的。傳感器陣列測量由多種成分組成的氣味，可得到一個多維響應向量，用模式識別方法對之進行判斷，以確定氣味的類別或強度。 
    目前氣敏傳感器主要有金屬氧化物半導體、石英晶振、聲表面波、導電有機聚合物膜與紅外線光電等類型，其中以SnO2為代表的金屬氧化物半導體氣敏傳感器應用最為廣泛[3]。 
    信號處理主要完成傳感器信號的放大和濾波，進行特征提取，得到多維有用響應信號，并由A/D轉換成數字信號輸入計算機。由氣敏傳感器陣列產生的電信號經處理后，可用絕對電壓、電阻或電導來表示，也可用相對值如歸一化的電壓、電阻或電導來表示[4]。 
    在人工嗅覺領域中，模式識別的研究和討論始終較為活躍。模式識別是對傳感器陣列的輸出信號進行適當的處理，以獲得混合氣體組分信息和濃度信息。在人工嗅覺系統中，常用的模式識別方法有統計模式識別方法和智能識別方法。統計模式識別方法主要有主成分分析法（Principal Components Analysis，PCA）、偏最小二乘法（Partial Least Squares，PLS）和聚類分析法（Cluster Analysis，CA）等，智能識別方法主要是人工神經網絡（Artificial Neural Network，ANN）方法和模糊推理法（Fuzzy Illation，FI） [2, 5, 6]。人工嗅覺系統的響應機理及其模型比較復雜，非線性嚴重，數學模型難以建立。統計模式識別方法普遍是基于線性的分析方法，只是模仿了人的邏輯思維，它對數據處理后所得到的結果與人的感官感受之間無法對應起來，具有較大的應用局限性。在很多情況下，人們只需要得到與人的感官感受相一致的結果，對氣味的化學組成與濃度高低并非十分關心，而人工神經網絡法則顯示了其優越性。人工神經網絡法是接近人類大腦思維方法的一種算法，由大量簡單的處理單元，即神經元，廣泛地互為連接而形成復雜的網絡系統。人工神經網絡的一個顯著特征就是優秀的學習能力。它通過學習，自動掌握和挖掘隱藏在事物內部的、不能用明確數學表達式表示的關系[6]，并能夠處理非線性數據，具有良好的容錯性能和較高的預測精度。模糊推理法模仿人的判斷，不給出氣味濃度的精確值，而是根據其表示的模糊邏輯，變換成“很高、高、中等、低、很低”等與人的親和性較高的語言變量。對于系統誤差所引起的傳感器輸出包含一定誤差的情況，采用模糊推理法十分有用。人工神經網絡、模糊理論、遺傳算法以及混沌等融合在一起的信息處理技術的興起為人工嗅覺系統的發展注入了新的活力。

　　四、人工嗅覺系統的研究現狀 
    目前，國內外對人工嗅覺系統的研究十分活躍，主要應用是酒類、肉類、食用油、水果、奶制品、谷物、水產品、茶葉、咖啡、煙等食品揮發氣味的識別和分類，目的是對其進行質量分級和新鮮判別。 
    在酒類鑒別方面，2005年，Daniel Cozzolino等人[7]將電子鼻用于兩種不同品牌的澳大利亞白葡萄酒的鑒別，準確率達到90%以上。J. Lozano等人[8]采用氧化錫傳感器陣列組成的電子鼻，結合多元分析方法，對白葡萄酒中的芳香成分進行鑒別，準確率高達97.2%。2006年，M. Garcia等人[9]利用聲表面波傳感器陣列及模式識別算法，可鑒別出來自相同產地相同葡萄品種但發酵后時間不同的葡萄酒，成功率可達95%。 
    在肉類鑒別方面，2006年，S. Panigrahi等人[10] 基于美國Cyrano Science公司的Cyranose 320電子鼻鑒別牛肉的新鮮度，分辨腐敗與未腐敗的牛肉的正確率達到100%。M. Garcia等人[11]將16個摻雜和未摻雜的氧化錫傳感器組成的陣列用于4種不同火腿的鑒別，數據分析采用主成分分析法和神經網絡算法，識別成功率為100%。 
    2005年，H.L. Gan等人[12]利用聲表面波傳感電子鼻對16種植物油進行鑒別，具有很好的選擇性及靈敏度，可用于食用油加工過程中快速、實時的質量監測。M.S. Cosio等人[13]將22個傳感器組成陣列，10個為MOS（Metal Oxide Semiconductor）場效應管，平均分為兩組，分別在140°C和170°C下工作，其余12個為MOS傳感器，一直處于400°C ～500°C溫度下工作。此陣列用于對天然橄欖油的氧化進行評價，并可根據數據分析結果描述天然橄欖油不同的存儲階段和存儲條件對于氧化的影響。 
    2005年，Lakshmi P. Pathange等人[14] 采用Cyranose 320電子鼻對于蘋果的成熟度進行區分，這是一種蘋果質量的無損評價技術，對于未成熟、成熟和過成熟的蘋果分類識別的正確率可達83%。2006年，Antihus Hernandez Gomez等人[15]采用電子鼻區分柑桔的不同采摘時間，監測柑桔所散發出的揮發性氣味的變化，可區分柑桔的成熟度，成功率高達92%。 
    人工嗅覺系統其它的應用還包括環境空氣質量監測[16]、水質量檢測[17, 18, 19]、香水香型的判別等。此外，人工嗅覺系統在臨床醫學中的應用也是近年研究的熱點。 
    目前，我們也已開展了人工嗅覺系統的相關研究工作，初步研制了基于MEMS技術的半導體氣敏傳感器陣列，并進行了一定深度的理論研究與識別氣味的實驗，獲取了相應的圖譜。用我們研制的氣敏傳感器陣列進行人體呼出氣體初步檢測，能在較短時間內獲得被測對象呼出的相應圖譜，區別出健康人與疾病患者的不同特征圖譜。進一步的研究工作將把人工嗅覺系統用于臨床診斷，尤其是惡性腫瘤的非侵入式診斷。 
    國外已經商品化的人工嗅覺系統或電子鼻較多，如法國的AlphaMOS系統主要用于肉、咖啡、谷物等產品的質量鑒別，英國的AromaSCAN系統主要用于奶酪、肉制品的質量檢測。除此以外，還有美國的Cyrano Science和Electronic Sensor Technology （EST）、英國的Bloodhound、德國的Airsense Analysis等產品。國內氣敏傳感器近年發展較快，但總體技術與國外先進國家相比相差較大，商品化的人工嗅覺系統或電子鼻產品鮮見報道。 
    總體來看，國內外對人工嗅覺系統的研究大多數還處于實驗室階段，即使是已經商品化的產品也還存在一些問題，如傳感器性能的進一步提高、傳感器對環境的敏感性、傳感器陣列信息的冗余、模式識別方法的優化及適用領域的局限等等。

　　五、人工嗅覺系統在臨床診斷中的應用 
    醫學方面，利用人呼出的氣體進行疾病的診斷，近年來已成為國際上的一個研究熱點。尋求一種非侵入式、無傷害、快速準確的檢測手段，人工嗅覺系統為研究新型的疾病診斷儀器提供了可能。而這種非侵入式的疾病診斷技術成為當今國際醫學診斷的發展潮流，不僅具有科學依據，而且具有巨大的社會和經濟意義。 
    人體疾病與人的體味如口腔氣味、汗液、尿液的直接關系，從遠古就已為人們所認識。中醫運用望、聞、問、切的手段來診斷病人，早就非常重視人體體味對疾病的診斷作用。從近代醫學的觀點來看，人體各部位的不同疾病都會引起血液、細胞新陳代謝的異常。如在肺部血液的氧化交換時，疾病患者和健康人的肺部呼出的氣味和隨尿液排出的味道是不同的。 
    研究表明，不同疾病患者所呼出的氣體中會出現某些特定的成份[20]，如胃潰瘍患者呼出的氣體中氫氣成分比常人高，糖尿病患者呼出的氣體會含有酮類氣體成分，肺癌患者呼出的氣體中乙烷含量比正常人高，肝癌患者呼出的氣體中存在烷類和苯的衍生物，腎衰竭患者呼出的氣體中會含有三甲氨等。因此通過檢測分析患者呼出氣體的成份與含量便可進行相應的定性定量的疾病診斷。 
    美國和歐洲很多國家對于人工嗅覺系統在臨床診斷中的應用研究非常關注。國際最新研究進展是人工嗅覺系統已在醫院和醫學研究機構進入臨床實驗階段。臨床診斷研究與應用的主要領域是在腎臟、尿道、糖尿病、肺癌、細菌感染檢測以及一些婦科疾病的檢測。 

　　1、腎臟及尿道疾病檢測 
    早在1995年John slater等利用電子鼻進行了與腎有關的疾病診斷研究[21]，測試了他們稱為ScanMaster的電子鼻在檢測H.pylori細菌和診斷腎病中的作用。實驗中采用由5個石英晶體傳感器構成的陣列，當傳感器的吸附層吸附了揮發性的化合物后，其固有振蕩頻率會發生變化，檢測這種變化就可以測定被測物的含量。他們的實驗證明這種電子鼻可以進行非直接接觸的醫學檢測。 
    2001年，臺灣的Yuh-Jiuan Lin等人[22]研制的電子鼻由6個12MHz的石英晶體傳感器組成。該電子鼻對正常健康人群、尿毒癥患者、慢性腎功能不全患者和腎衰竭患者呼出的氣體進行測試。結果表明，電子鼻對上述幾類人群的分類正確率達86.78%，對慢性腎功能不全患者和腎衰竭患者的分類正確率達90.16%，對尿毒癥患者的分類正確率達79.52%，對正常健康人群和其他病患者的區分正確率達100%。 
    2002年，英國克蘭菲爾德大學的Alexandros K. Pavlou等人[23]利用由14個導電聚合物膜傳感器構成的電子鼻檢測尿道感染，通過“聞”少量尿樣，可以知道感染類型，具有很高的識別成功率。 
    2004年，英國克蘭菲爾德大學的Reinhard Fend等人[24]將電子鼻作為一種新型的監測工具應用于血液透析。由14個導電聚合物膜傳感器構成的電子鼻可以很好的區分腎衰竭患者血液透析前、后及健康人的血液樣本。研究人員表示，該電子鼻輔以適當的模式識別方式，可以成為控制腎衰竭的在線監測系統。 
    2006年7月6日《聯合報》報道[25]，臺灣工研院生物醫藥技術研究所研發成功第二代電子鼻，只需呼出一口氣，3分鐘之內就可診斷出呼氣者是否患有尿毒癥或肝硬化。生物醫藥技術研究所分別與中國醫藥學院及臺北醫學院進行臨床實驗，尿毒癥診斷準確度達85%，肝硬化部分高達93%。這項研究曾在瑞士Sensors & Actuators期刊及國際研討會上發表論文，倍受矚目，申請7項14件專利。未來還可應用到精神分裂癥、肺癌、肺膿腫、糖尿病、腸胃道疾病等。 
　　2、糖尿病檢測 
    糖尿病的早期、無損診斷是人工嗅覺系統在臨床診斷應用研究的一個熱點。糖尿病的并發癥之一是會導致酮酸中毒，它與血液中酮酸體的含量有直接關系[26]。對于血液、尿中酮酸體的定量及定性檢測，常規的方法檢測周期長，成本高，不能實現非侵入無損檢測及連續監測。酮酸體在血液中代謝的最終產物丙酮可以通過呼吸排出體外，利用人工嗅覺系統可實現早期的無損診斷。 
    王平、談毅等人[ 27]在1995年利用電子鼻對從醫院采集的糖尿病患者的呼出氣體進行識別，得到血糖和呼出氣體中丙酮含量的線性相關性。 
    1996年，N. Nakisimovich等人[28]也采用氣敏傳感器陣列進行了糖尿病患者呼出氣體的診斷研究。 
    李冀等人[26]利用電子鼻從事糖尿病呼吸診斷的研究，得到了呼吸丙酮和血糖間正比關系以及糖尿病患者的呼吸丙酮含量范圍，取得一些初步的診斷結果。 
    1999年，俄羅斯沃羅涅什州立大學的S.V. Ryabtsev等人[29]將半導體氣敏傳感器用于醫學診斷，能夠檢測糖尿病患者呼出的氣體中0.1ppm～10ppm的丙酮成分。 
　　3、肺部疾病檢測 
    在人工嗅覺系統應用于肺癌的檢測上，2003年，意大利羅馬Tor Vergata大學的Corrado Di Natale等人[30]研制出一種由8個石英晶體傳感器組成的“電子鼻”，可以嗅出肺癌患者呼吸中包含的數種烷烴系以及芳香烴系物質，判斷病人是否患上肺癌等疾病。不同患者呼出的氣體因其成分不同能使傳感器陣列產生每個人特有的總體模式。該電子鼻已進入了臨床實驗，對肺癌診斷的準確率已達到90%以上。 
    2003年路透社報導[31]，美國俄亥俄州Clevelamd Clinic的R.F.麥喬道醫生領導的研究小組稱，他們用電子鼻讓病人對其呼氣，從測試的59人中，成功測出14人患有肺癌，25人有其他肺部疾病，其余20人為健康人員。該醫療組認為這種電子鼻診斷疾病是一種“充滿希望、令人振奮的技術”。對電子鼻進一步改進，能對肺癌患者作出更及時的診斷，而且還可以用來監測肺癌患者接受治療的進展狀況，以防止疾病的復發。 
    2004年，Alexandros K. Pavlou等人[32]利用14個導電聚合物傳感器陣列，結合神經網絡分析算法，對于唾液中的肺結核分支桿菌進行體外及原位的識別，取得很好的識別效果。此項研究對于肺結核病人的快速診斷具有重要意義。 
　　4、細菌感染檢測 
    在人工嗅覺系統用于細菌感染檢測研究方面，早在1997年，英國Warwick大學的J. W. Gardner等人[33]利用電子鼻進行了病原微生物白喉桿菌、金黃葡萄球菌的類型和生長階段預測的研究。實驗結果表明金黃葡萄球菌的識別達到100%，白喉桿菌的識別達到92%，而對細菌三個生長階段檢測的精確度達到了80%。 
    2000年，J. W. Gardner等人[34]利用電子鼻對引起上呼吸道和耳朵傳染性疾病的病原體進行識別，對藻青菌、銅綠菌素等有害于人體的細菌進行分類。 
    2003年6月28日報導美國科學家用電子鼻可以“聞出”病人攜帶的病菌，更指出可在最短時間內“嗅出非典”[35]。 
    2004年，Ritaban Dutta與J. W. Gardner等人[36]利用Cyranose 320電子鼻，采用神經網絡識別方法，對耳、鼻、喉細菌進行分類研究。 
    英國柴郡克魯城鎮的歐斯米泰克公司成功開發的電子鼻用于“嗅”出侵蝕病人皮膚傷口的細菌、MRSA細菌和其他細菌。因為MRSA是一種對抗生素療法有抵抗能力的細菌，該電子鼻可以提醒醫生及時采取相應的措施[37]。 
    2006年，Ritabrata Dutta與Ritaban Dutta[38]利用32個碳黑聚合物傳感器陣列和模式識別算法對MASA、MSSA、C-NS三種細菌進行識別、分類，達到99.83%的準確率。 
    這些研究對細菌感染的快速發現和處理以及新抗體藥物的有效檢測都有積極的作用。 
    此外，人工嗅覺系統還可以用于其他疾病的檢測。2005年，Anna Aronzon等人[39]利用Cyranose 320電子鼻，結合主成分分析法，可識別腦脊髓液與漿液。這對于腦脊髓液滲漏的快速診斷提供了有力的工具。

　　六、結 論 
    綜上所述，隨著非侵入式、無損化的醫學診斷的不斷發展，人工嗅覺系統作為醫學無損診斷的重要工具在臨床診斷方面受到越來越廣泛的關注與重視，并逐漸顯示其優越性。這種最新診斷方法得到全球醫學界、研究機構、政府部門的高度重視。越來越多的國家都在大學、研究所、醫院開展這類先進高科技技術的研發。在臨床診斷方面，人工嗅覺系統可與虛擬儀器、專家系統相結合，集成各個單一疾病診斷功能的專用儀器，形成大型的多功能、綜合性的疾病診斷系統，實現對多種疾病方便、無損、可靠的診斷。并可通過Internet進行氣味的遠程傳輸，實現非侵入式的遠程醫學診斷。這將最大限度的方便患者，充分利用醫療資源，減少醫療費用，提高治療的效率。同時，可研究仿真嗅覺器官，實現人工嗅覺系統和生物體的結合，用人工嗅覺系統來代替生物體的嗅覺器官。當某些人由于疾病而喪失了嗅覺，就可以把人工嗅覺系統移植到人體使患者恢復“嗅覺”。

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　　作者簡介： 

　　顏黃蘋，廈門大學機電工程系，講師，主要研究方向為微傳感器、MEMS。 
　　黃元慶，廈門大學機電工程系，教授、博導，主要研究方向為微傳感器、光電子技術。